AbstractsBiology & Animal Science

WNT signaling in airway remodeling in asthma; WNT signalering in luchtweg remodeling in astma

by Kuldeep Kumawat




Institution: University of Groningen
Department:
Degree: PhD
Year: 2015
Record ID: 1272148
Full text PDF: http://hdl.handle.net/11370/bdf0489a-491c-4840-b497-3e279baef2c8


Abstract

Astma is een chronische obstructieve longaandoening die miljoenen mensen wereldwijd beïnvloedt. Verschillende genetische factoren en omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van astma. Structurele veranderingen die in de luchtwegen optreden, ook wel luchtwegremodeling genoemd, zijn een pathofysiologisch kenmerk van astma, die ertoe kunnen leiden dat de longfunctie afneemt naarmate de ziekte ernstiger wordt. Er is weinig bekend over de factoren en mechanismes die luchtwegremodeling veroorzaken, en er is geen behandeling of interventie mogelijk die deze luchtwegremodeling specifiek aanpakt. Dit proefschrift beschrijft de moleculaire mechanismes die betrokken zijn bij luchtwegremodeling waarbij de specifieke focus ligt op WNT signalering. WNT signalering is betrokken bij de ontwikkeling van organen waaronder de longen, en is tevens geïmpliceerd in verschillende ziektes waaronder kanker en fibrose. We hebben de rol van WNT signalering onderzocht met betrekking tot de regulatie van verschillende aspecten van luchtwegremodeling. In luchtweg-gladde spiercellen van astmapatiënten hebben we een verhoogde WNT-5A expressie aangetoond. Vervolgonderzoek in luchtweg-gladde spiercellen heeft aangetoond dat WNT-5A de expressie van extracellulaire matrix en contractiele eiwitten reguleert, wat duidt op luchtwegremodeling zoals dat ook voorkomt in astmapatiënten. Daarnaast beschrijven we de brede modulatie van WNT signaaltransductiecomponenten in een muismodel voor allergeen-geïnduceerde chronische luchtwegontsteking. Interessant is dat WNT inhibitory factor 1, een WNT signaleringsroute remmer, verlaagd is in de longen van deze allergeen-geprovoceerde muizen. Dit proefschrift beschrijft de moleculaire signaleringsroutes en factoren die betrokken zijn bij Wnt gemedieerde luchtwegremodeling bij astma en biedt verschillende potentiele aangrijpingspunten die gebruikt kunnen worden voor therapeutische interventie.; Asthma is a chronic obstructive respiratory disease that afflicts millions of people worldwide. A number of both genetic and environmental factors may contribute to asthma. Structural changes in the airways, known as airway remodeling, is a crucial pathological feature of asthma which may lead to lung function decline in severe disease. Little is known about the factors and mechanisms that drive airway remodeling and there are no curative or management interventions available for airway remodeling. This thesis investigates the molecular mechanisms involved in airway remodeling with a particular focus on WNT signaling. WNT signaling is involved in development of organs including the lungs and is also implicated in several diseases such as cancer and fibrosis. We investigated the role of WNT signaling in regulating the features of airway remodeling. Using airway smooth muscles obtained from asthma patients, we found that WNT-5A, a WNT protein, is highly increased in these cells. Further investigation revealedthat WNT-5A regulates the expression of extracellular matrix and contractile proteins in airway smooth muscle…