AbstractsBiology & Animal Science

Tegenwoordig bevatten een groot deel van de geneesmiddelcocktails, die gebruikt worden tijdens chemotherapie bij kanker, platinaverbindingen. Ondanks hun therapeutisch succes wordt de toepassing ervan beperkt door ernstige bijwerkingen. Een van de strategieën ter verbetering is het vervangen van platina door andere metalen zoals goud. Geneesmiddelen die goudverbindingen bevatten zijn veelbelovend omdat hun effectiviteit niet worden beperkt door de resistentie die is ontstaan tegen geneesmiddelen met platinaverbindingen doordat ze een ander werkingsmechanisme hebben. In dit proefschrift wordt de synthese van verschillende types goud-complexen beschreven, waaronder goud(I)-N-heterocyclische carbenen, cyclische goud(III) complexen en complexen met twee verschillende metaalionen waaronder een goud(I)-N-heterocyclische carbeen. Deze stoffen zijn stabieler in fysiologisch milieu dan de klassieke platina verbindingen. De toxiciteit van deze nieuwe stoffen is getest op een serie van kankercellijnen en op gezonde niercellen. Daarnaast zijn bifuntionele complexen met lansoprazol en goud (I) verbindingen getest. Van enkele van deze stoffen is het mechanisme van de toxiciteit bestudeerd, met name hun effect op twee eiwitten, thioredoxine reductase en poly(ADP-ribose) polymerase 1, alsmede op DNA G-quadruplexen. Daarnaast hebben we de opname van deze stoffen in cellen bestudeerd met fluorescentie microscopie en de toxiciteit in precies-gesneden plakjes gezond rattenweefsel. Twee van de twintig nieuwe goudverbindingen bleken veelbelovende eigenschappen te hebben om selectief kankercellen te doden en zijn geschikte kandidaten voor verder onderzoek naar potentiele antikanker geneesmiddelen.; Currently, platinum-based compounds are present in the majority of the chemotherapeutic cocktails. However, despite their clinical success, platinum-based drugs present several limitations including numerous and severe side effects. A strategy envisaged to overcome these limitations is the replacement of platinum by other transition metals. Among the different metals tested over the years, gold compounds have been shown to be promising as they can overcome resistance to cisplatin due to their different modes of action. In the present thesis, we present the synthesis of different types of gold-based complexes including gold(I)-N-heterocyclic carbenes (NHC), (C^N) cyclometalated gold(III) complexes as well as heterobimetallic complexes bearing a gold(I)-NHC moiety. These compounds show higher stability in a physiological environment compared to classical platinum complexes The different compounds have been tested in panels of human cancer cell lines and a model of human healthy kidney cells. Moreover, “bifunctional” lansoprazole-based gold(I) complexes were also evaluated for their biological properties in vitro. On selected compounds we also performed mechanistic studies to try to elucidate their possible mechanisms of action. Specifically, we investigated two possible enzyme targets: thioredoxin reductase and poly(ADP-ribose) polymerase 1, as…