AbstractsBiology & Animal Science

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) zijn veel voorkomende chronische longziekten, die gekenmerkt worden door toegenomen luchtwegvernauwing, wat leidt tot ademhalingsproblemen. De signaalstof acetylcholine, die onder andere wordt vrijgemaakt bij stimulatie van zenuwen in de luchtwegen, draagt in belangrijke mate bij aan deze luchtwegvernauwing door contractie van spieren rond de luchtwegen en door mucussecretie. Om deze reden worden patiënten met obstructieve longziekten vaak behandeld met muscarine receptor blokkers, om de effecten van acetylcholine op deze muscarine receptoren tegen te gaan. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat acetylcholine tevens bij zou kunnen dragen aan de chronische ontsteking en structurele veranderingen in de luchtwegen die kenmerkend zijn voor astma en COPD. Het doel van dit proefschrift was om deze nieuwe rol van acetylcholine te onderzoeken, en te bepalen via welke muscarinereceptorsubtypen dit precies werkt om zo specifiekere behandeling mogelijk te maken. De resultaten van dit proefschrift laten zien dat de zogenaamde muscarine M3 receptoren hierin een belangrijke rol spelen. Zowel ontsteking na blootstelling aan sigarettenrook als structurele veranderingen in de luchtwegen na blootstelling aan allergeen zijn verminderd in muizen die geen M3 receptor bezitten, terwijl dit niet geldt als ze geen M1 of M2 receptor bezitten. Door op een slimme manier gebruik te maken van muizen die de muscarine M3 receptor alleen missen in structurele cellen dan wel in ontstekingscellen, laten we zien dat dit bij sigarettenrook voornamelijk gemedieerd wordt door M3 receptoren op structurele cellen van de longen, en niet door M3 receptoren op ontstekingscellen. Acetylcholine wordt niet alleen afgegeven door zenuwcellen, maar kan ook geproduceerd worden door andere cellen. Ons onderzoek toont aan dat dit zogenaamde non-neuronaal acetylcholine betrokken is bij de toename in slijmbekercellen in het epitheel, en dus een rol speelt bij overmatige slijmproductie. Bij patiënten met COPD lijkt acetylcholine ook een ontstekingsbevorderende rol te spelen, want blokkade van acetylcholine-afgifte door verbreking van de zenuwbaan in de luchtwegen zorgt voor een afname in luchtwegontsteking. Samengevat laat dit onderzoek voor het eerst zien dat acetylcholine selectief via M3 receptoren bijdraagt aan ontsteking en structurele veranderingen in de luchtwegen bij astma en COPD. Tevens presenteert dit proefschrift de eerste aanwijzing dat ontsteking bij COPD wordt bevorderd door acetylcholine afgifte uit zenuwen. Dit suggereert dat patiënten met astma of COPD meer baat zouden kunnen hebben bij M3-selectieve blokkers dan aanvankelijk gedacht.; Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) are common obstructive pulmonary diseases, characterized by airway obstruction, which results in problems with breathing. The neurotransmitter acetylcholine is an important mediator of airway obstruction in these diseases by inducing airway smooth muscle contraction and mucus secretion. Therefore, patients with obstructive…