AbstractsBiology & Animal Science

La formation des agrégats des peptides et des protéines par l'interaction de feuillets β a de plus en plus attiré l'attention car elle se produit dans de nombreuses maladies humaines généralisées, telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), les maladies à prions et la maladie de Huntington (HD). La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence qui provoque la perte de la mémoire chez les personnes âgées. En 2013, il y avait 35 millions de personnes souffrant de AD à travers le monde, un chiffre qui devrait doubler d'ici 2050. Etiologiquement ces maladies se manifestent par des dépôts anormaux de protéines, y compris les plaques neuritiques séniles (PNS) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). L'accumulation extracellulaire d'agrégats insolubles de la protéine β-amyloide (A) conduit à la formation de plaques séniles, tandis que DNF se produisent à l’intérieur des neurones et sont composés par des filaments hélicoidaux appariés de la protéine tau hyperphosphorylée. Les peptides A sont produits en tant que monomères solubles et subissent l'oligomérisation et la formation de fibrilles amyloides par un processus qui n’a pas été complètement clarifié. Il est suggéré que les peptides Aß solubles jouent un rôle important dans la croissance neuronale, la survie et la modulation synaptique, tandis que les oligomères et fibrilles ont des propriétés toxiques. Une nouvelle stratégie thérapeutique vers la prévention ou le traitement de maladies associées à des structures -feuillet et, en particulier, AD, est représentée par la synthèse de mimes de -brins qui peuvent antagoniser la formation ou la reconnaissance de feuillet ß. En fait, dans la maladie d’Alzheimer, le processus d'agrégation des protéines implique une transition de la structure secondaire non ordonnée/α-hélice à une conformation riche en feuillet β, conduisant à la formation de feuillet croisés. Sur la base des quelques données publiées récemment sur des mimes d’épingles  et en particulier des structures macrocycliques de Nowick, comme inhibiteurs de l'agrégation des protéines, nous avons supposé qu’une pré-structuration des molécules peptidomimétiques pourrait augmenter leur affinité pour les peptides A et donc augmenter leur activité inhibitrice de l'agrégation. Notre conception vers un mime d’épingle stable, qui pourrait interagir et éventuellement agir en tant que ligand de feuillets β et inhibiteur de l'agrégation, implique l’assemblage d’une dicétopipérazine bifonctionnelle en tant que scaffold , d’un brin peptidomimétique pour stabiliser la formation de feuillets β et enfin d’une séquence peptidique convenable pour la liaison à la protéine. Ces molécules ont montré une interaction avec le peptide Aβ1-42 ainsi qu’une modulation de la cinétique d’agrégation. The formation of peptide and protein aggregates through the interaction of β-sheets has increasingly drawn attention since it occurs in many widespread human diseases, such as amyotrophic lateral…