AbstractsBiology & Animal Science

Rôle du microenvironnement dans le maintien et la résistance des cellules souches leucémiques de la Leucémie Myéloïde Chronique. voie BMP et contraintes mécaniques

by Bastien Laperrousaz




Institution: Lyon, École normale supérieure
Department:
Year: 2015
Keywords: Leucémie Myéloïde Chronique; Inhibiteurs de Tyrosine Kinase; Cellules Souches Leucémiques; Bone Morphogenetic Proteins; Résistance; Stress mécanique; Rigidité cellulaire; Chronic Myelogenous Leukemia; Tyrosine Kinase Inhibitors; Leukemic Stem Cells; Bone Morphogenetic Proteins; Resistance; Mechanical stress; Cell stiffness;
Record ID: 1147989
Full text PDF: http://www.theses.fr/2015ENSL0986/document


Abstract

Une des principales causes d’échec dans le traitement des cancers est le développement de résistances aux drogues par les cellules tumorales. Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont suspectées d’être responsables de ces rechutes, conduisant à la récurrence de la maladie et bien souvent au décès des patients. En clinique, il est donc nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques capables de cibler ces CSC résistantes et aboutir à la guérison des patients. Les CSC sont régulées par un ensemble de signaux aussi bien biologiques que physiques au sein de la niche tumorale. Mon projet a pour objectif de déterminer l’implication du microenvironnement tumoral (voie de signalisation BMP et contraintes mécaniques) dans le maintien et la résistance des cellules souches leucémiques (CSLs) de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Pour cela, nous avons combiné tests fonctionnels et moléculaires ainsi que l’analyse de la niche tumorale sur plus de 200 échantillons de patients atteints de LMC. Nous avons ainsi démontré que l’altération de la voie BMP intrinsèque aux cellules immatures de la LMC corrompt et amplifie la réponse à BMP2 et BMP4, présents en quantités anormalement abondantes au sein de la niche tumorale. Ces résultats récemment publiés dans Blood nous ont amenés à évaluer le rôle de la voie BMP dans le maintien des CSLs sous traitement par les ITK. La microscopie à force atomique nous a permis de démontrer que l’expression de BCR-ABL est suffisante pour induire une augmentation de la rigidité des cellules immatures de LMC par rapport à des cellules saines. Enfin, l’utilisation d’un système de confinement cellulaire nous a permis de démontrer que le stress mécanique contrôle la prolifération des cellules leucémiques immatures en régulant l’expression de gènes mécano-sensibles comme Twist-1. Ces résultats pourraient expliquer comment des CSLs tirent profit des contraintes mécaniques issues de leur microenvironnement afin d’acquérir un avantage prolifératif par rapport aux cellules saines. Ultimement, nous espérons que cette approche transdisciplinaire permettra d’identifier les molécules clés de la transduction de signaux mécaniques potentiellement impliqués dans le maintien et la résistance des CSC et ainsi proposer de nouvelles cibles pour contrer ces effets. One of the main causes of treatment failure in cancers is the development of drug resistance by cancer cells. The persistence of cancer stem cells (CSCs) might explain cancer relapses as they could allow reactivation of cancer cells proliferation following therapy, leading to disease persistence and ultimately to patients’ death. Clinically, it is crucial to develop therapeutic strategies able to target resistant CSCs in order to cure the patients. CSCs are controlled by a variety of biochemical and biomechanical signals from the leukemic niche. My project aims to determine the involvement of the tumor microenvironment (BMP signaling pathway and mechanical stress) in the maintenance and resistance of Leukemic Stem Cells (LSCs) in Chronic Myelogenous…