AbstractsBiology & Animal Science

Initiation, progression and extension of parkinson’s disease: role of α-synuclein

by Ariadna Recasens Ibabe




Institution: Universitat Autònoma de Barcelona
Department:
Year: 2014
Keywords: Parkinson; Alfa-synuclein; Lewy bodies; Ciències Experimentals
Record ID: 1126812
Full text PDF: http://hdl.handle.net/10803/284438


Abstract

La malaltia de Parkinson és un trastorn neurodegeneratiu freqüent d’origen desconegut que es caracteritza principalment per la pèrdua de neurones dopaminèrgiques de la substància nigra pars compacta (SNpc) i la presencia d’inclusions proteiques intacitoplasmàtiques anomenades cossos de Lewy (CL), en diverses regions cerebrals afectades. Tot i que els CL es van descriure per primera vegada fa una dècada, encara es desconeix la seva rellevància en el procés patològic de la MP. Recentment s’ha suggerit que l’ α-synucleina, el principal component dels CL, pot iniciar i extendre el procés patològic de la MP. Reforçant aquesta idea, la injecció intracerebral de fibrilles sintètiques d’α-synucleina recombinant poden iniciar una patologia de l’ α-synucleina en ratolins. Tot i així, encara es desconeix si aquest efecte patogènic de l’ α-synucleina recombinant sintètica es pot aplicar també a l’α-synuclein humana associada a la MP i ocórrer en especies més properes als humans. En aquesta tesis em tractat aquesta qüestió avaluant el possible efecte patogènic d’inocular extractes de CL nigrals que contenen α-synucleina i que han sigut obtinguts de pacients amb MP, en el cervell de ratolins i macacs. Aquests CL nigrals van ser purificats de cervells postmortem de pacients amb MP mitjançant un fraccionament de gradient de sucrosa i posteriorment es van inocular en la SNpc o estriat de ratolins i macacs. En ambdues espècies, les inoculacions intranigrals o intraestriatals dels extractes de CL derivats de pacients amb MP van provocar una neurodegeneració nigrostriatal progressiva que va començar als terminals dopaminèrgics de l’estriat. En animals injectats amb CL, l’α-synucleina humana exògena va ser ràpidament internalitzada per les neurones de l’hoste i va iniciar la conversió patològica de l’α-synucleina endògena. Al principi del procés neurodegenetiu induït pels CL, l’α-synucleina patològica del hoste es va acumular de manera difusa en les neurones de la SNpc i de regions cerebrals interconectades anatòmicament. Els efectes patogènics induïts pels CL van requerir tant l’α-synucleina present als CL com l’expressió d’α-synucleina endògena del hoste. Aquests resultats indiquen que les espècies humanes d’ α-synucleina presents en els CL derivats de pacients amb MP són patogènics i tenen la capacitat d’iniciar un procés patològic semblant a la MP. Reforçant el rol patogènic de l’α-synucleina en la MP, s’ha descrit que els pacients amb MP contenen nivells incrementats d’aquesta proteina. En aquest sentit, la utilització d’eines molecular capaces de revertir l’expressió anormal d’α-synucleina a nivells fisiològics podria ser beneficiosa per la MP. Basant-nos en aquesta hipòtesis, el segon objectiu d’aquesta tesis era determinar la viabilitat i seguretat de disminuir l’expressió d’α-synucleina in vivo específicament en poblacions neuronals vulnerables en la MP mitjançant l’administració intranasal de small interferring RNA (siRNA. Per aconseguir-ho, primer de tot vam fer un screening in vitro de diferents siRNA per seleccionar aquells…