AbstractsBiology & Animal Science

Mechanisms behind the oncogene-induced senescence (OIS) – oncogene-induced apoptosis (OIA) decision in cells expressing p95HER2

by Cristina Bernadó Morales

Institution: Universitat de Barcelona
Year: 2015
Keywords: Oncogens; Oncogenes; Apoptosi; Apoptosis; Senescència; Senescencia; Senescence; Ciències de la Salut
Record ID: 1126510
Full text PDF: http://hdl.handle.net/10803/294267


In response to oncogenic stresses cells activate two different tumor suppressor mechanisms: Oncogene-induced senescence (OIS), a terminal cell proliferation arrest, or oncogene-induced apoptosis (OIA), which leads to cell disintegration. We have shown that the oncogene p95HER2-611 leads cells to OIS and that senescent cells increase the ability of neighbor proliferating breast cancer cells to metastatize. In contrast, available evidence indicates that OIA does not have this undesirable side effect. The mechanisms by which an oncogenic insult results in OIS or OIA remains poorly characterized. In this work, we addressed the functional characterization and the mechanism of activation of another previously described, but uncharacterized, p95HER2 fragment, the p95HER2-648. We showed that the expression of p95HER2-648 does not lead to senescence but to apoptosis. In vivo data showed that p95HER2611-induced senescent cells favor the metastatic capability of MDA-MB-231 cells while p95HER2-648-induced apoptotic cells do not have this effect. We observed that cells bearing p95HER2-611 seem to be protected from apoptosis. Consistently, cells expressing p95HER2-611 showed increased levels of p21, a well-known cell cycle regulator and also an apoptotic repressor. Knock-down of p21 in these cells showed increased apoptosis indicating that p21 is protecting senescent cells against apoptosis. We conclude that the expression of different active p95HER2 fragments can lead to either apoptosis or senescence, indicating that HER2 signaling can induce both cellular responses depending on the activated pathways. Elucidating the complete mechanism by which these pathways are activated could help to find a way to promote apoptosis on senescent cells, in order to avoid their pro-metastatic effect.; En resposta a un estrès oncogènic, les cèl·lules activen dos mecanismes de supressió tumoral diferents: senescència induïda per oncogens (oncogene-induced senescence, OIS), que consisteix en una parada terminal de la proliferació cel·lular, o apoptosis induïda per oncogens (oncogene-induced apoptosis, OIA), que porta a la desintegració cel·lular. Hem mostrat que l’oncogen p95HER2-611 indueix OIS i que les cèl·lules senescents augmenten la capacitat de metastatitzar de cèl·lules veïnes de càncer de mama amb capacitat proliferant. D’altra banda, es disposa d’evidències que indiquen que la OIA no té aquest efecte secundari indesitjat. Els mecanismes pels quals un insult oncogènic resulta en OIS o en OIA estan poc caracteritzats. En aquest treball ens encarreguem de la caracterització funcional i del mecanisme d’activació d’un altre fragment p95HER2 prèviament descrit, però no caracteritzat, p95HER2-648. Mostrem que l’expressió de p95HER2-648 no porta a senescència sinó a apoptosis. Resultats in vivo mostren que cèl·lules induïdes a senescència per p95HER2-611 afavoreixen la capacitat metastàtica de cèl·lules MDA-MB-231, mentre que cèl·lules induïdes a apoptosis per p95HER2-648 no tenen aquest efecte. Hem observat que cèl·lules…