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Introducción: La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la aparición de debilidad progresiva que evoluciona en parálisis y finaliza con la muerte del paciente entre 3-5 años desde el diagnóstico. Se debe a una degeneración progresiva de las motoneuronas localizadas en el córtex motor, el tronco encefálico y la médula espinal. Objetivo: El objetivo de la presente tesis es desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para aplicar en el modelo murino de ELA SOD1G93A. Resultados: Para ello, primero caracterizamos el modelo con el fin de desarrollar marcadores objetivos para evaluar la evolución de la patología. Así, determinamos que los estudios electrofisiológicos son un marcador altamente fiable que permite la predicción tanto del inicio sintomático, como de la supervivencia de animales en este modelo. A continuación, desarrollamos dos estrategias terapéuticas paralelas, una de ellas enfocada a la modulación del receptor Sigma-1 (Sigma-1R) mediante el uso de un fármaco agonista (PRE-084), y la otra dirigida hacia la suplementación de la dieta con Resveratrol (RSV), un antioxidante utilizado con éxito en otros modelos de patologías neurodegenerativas. Los resultados de ambos estudios mostraron que la administración de estos fármacos produjo un retraso en la aparición de los síntomas, así como un reducción de la progresión y una extensión de la supervivencia. Además, en los dos casos este efecto funcional estuvo acompañado de una preservación significativa del número de motoneuronas presentes en la porción lumbar de la médula espinal. Sin embargo, según los estudios moleculares desarrollados, determinamos que las vías celulares de actuación de cada unos de ellos era diferente: mientras que el PRE-084 reducía la toxicidad generada por el incremento de calcio intracelular, el RSV incrementaba la actividad de vías de neuroprotección endógena (Sirtuina 1 y AMPK) e estimulaba la generación de nuevas mitocondrias, aportando más energía a las células. La última parte de la tesis se enfocó en la administración conjunta de PRE-084 y RSV con el objetivo de obtener efectos sinérgicos. Los resultados revelaron que los animales tratados con PRE+RSV mostraron un retraso del inicio sintomático junto con una reducción en la progresión y un incremento en la supervivencia. Sin embargo, los efectos observados no fueron superiores a los de los tratamientos simples llevados a cabo con anterioridad. Conclusiones: Así, en conclusión determinamos que: 1) Los estudios electrofisiológicos pueden ser utilizados como marcadores fiables y objetivos tanto del inicio, como de la progresión y final de la patología en ratones SOD1G93A; 2) que la administración del agonista del Sigma-1R, PRE-084, es capaz de aliviar la progresión de la patología, extendiendo la supervivencia de los animales e incrementando la preservación de motoneuronas; 3) que el RSV presenta efectos similares, aliviando los síntomas de la patología y preservando las motoneuronas espinales; y 4) que la co-administración de PRE+RSV…