AbstractsMedical & Health Science

Global and fine-scale genetic determinants of recurrent pregnancy loss

by Liina Nagirnaja




Institution: Tartu University
Department:
Year: 2014
Keywords: iseeneslik abort; geenid; DNA markerid; platsentahormoonid; genoomid; spontaneous abortion; genes; DNA markers; placental hormones; genomes
Record ID: 1122638
Full text PDF: http://hdl.handle.net/10062/40013


Abstract

Spontaanne ehk iseeneslik raseduse katkemine on kõige sagedasem rasedustüsistus. Ligi 3%-l viljakas eas paaridel leiab spontaanabort aset järjestikku kolm või enam korda, mille puhul diagnoositakse korduv raseduse katkemine (KRK). Kuigi KRK patogeneesi teadaolevate riskitegurite nimekiri on pikk, ei ole pooltel juhtudel haiguse tekkepõhjus endiselt määratletav. Käesolevas doktoritöös on hinnatud geneetiliste riskitegurite mõju idiopaatilise KRK haiguse kujunemisel, nii lokaalselt geeni-spetsiifiliste ühenukleotiidsete variantide kui ka globaalselt kogu genoomis levinud DNA koopiaarvu muutuste tasemel. Ühenukleotiidsete markerite analüüsil on fokusseeritud inimese koorioni gonadotropiinile (human chorionic gonadotropin, hCG) ehk nö raseduse hormoonile, mille olemasolu on embrüo pesastumiseks ja raseduse säilimiseks kriitilise tähtsusega. Doktoritöös on kirjeldatud hCG β-alaühikut kodeeriva geeniperekonna keerulist genoomset struktuuri ning geneetiliste markerite mustrit. DNA variantide juht-kontrolluuring Eesti, Soome ja Taani valimites ning mitte-sünonüümsete mutatsioonide funktsionaalsed katsed kahe kõige aktiivsema hCGβ geeni, CGB5 ja CGB8, põhjal tuvastas ainult geneetilised makerid, milledel on neutraalne või kaitsev effekt KRK suhtes. Tulemused viitavad, et hCGβ geenide püsimine funktsionaalselt aktiivsetena on oluline raseduse edukaks kulgemiseks. DNA koopiaarvu varieeruvus (copy number variants, CNV) on fenomen, mis hõlmab DNA ümberkorraldusi suurusega üle 50 aluspaari. CNV-de genoomset rikastatust on varasemalt seostatud mitmete haigustega, kuid on vähe uuritud rasedustüsistuste puhul. Kogu genoomi CNV-de uuring KRK patsientidel tuvastas DNA ümberkorralduste mõju geenidele, millede üheks funktsiooniks on reguleerida ema immuunvastuse väljakujunemist platsentas. Ühtlasi on tuvastatud DNA duplikatsioon 5. kromosoomis, mille esinemine tõstab KRK riski 4.8 korda Eesti ja Taani naistel. Leitud DNA ümberkorraldus hõlmab geene PDZD2 ja GOLPH3, millede mažoorset avaldumist platsentas ja seotust varajase rasedusega on kirjeldatud esmakordselt.   Spontaneous pregnancy loss is the most common pregnancy complication. Up to 3% of fertile couples have been diagnosed with recurrent miscarriage disease (RM), defined as three or more consecutive early pregnancy losses. Although a spectrum of causes is known for RM, etiology behind approximately half of the cases remains unsolved. This thesis aimed to map the genetic determinants of unexplained RM by addressing gene-specific single nucleotide variants but also genome-wide profile of DNA copy number changes. The fine-scale analysis of gene-specific markers focused on the human chorionic gonadotropin (hCG), the ‘pregnancy hormone’, essential for pregnancy establishment and maintenance. The thesis reports the complex genomic architecture and genetic diversity of the gene family encoding the β-subunit of hCG. Case-control study of genetic variants in the two most actively expressed hCGβ genes CGB5 and CGB8 in Estonia, Finland and Denmark and functional study of…